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靶向PDE4的抗銀屑病候選新藥
發表日期: 2019-03-22
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  項目名稱:靶向PDE4的抗銀屑病候選新藥

  新藥類別:化藥1類

  研究階段:臨床前研究階段

  適應癥:銀屑病

  合作方式:國內外權益轉讓/共同開發

  項目簡介:

  銀屑病是一種免疫介導的慢性復發性皮膚炎癥,該疾病頑固難治且嚴重影響患者的生活質量及身心健康,是當今皮膚科領域擬解決的重要疾病之一。隨著現代生活壓力的增大,我國發病率逐年上升。目前雖已有部分藥物用于銀屑病的對癥治療,但仍不能滿足臨床需求,迫切需要發現新靶點和研發新藥物。4-型磷酸二酯酶PDE4主要表達于中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞等免疫與炎癥相關細胞,在調節炎癥過程中起著重要的作用,是治療炎癥性疾病包括銀屑病的有效藥物靶點。目前臨床應用或在研的PDE4抑制劑主要用于治療銀屑病、關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等炎癥免疫性疾病。PDE4小分子抑制劑Apremilast在2014年被FDA批準為治療斑塊型銀屑病和銀屑病關節炎藥物。本項目基于PDE4這一炎癥性疾病的重要靶標開展創新藥物研究,開發了結構新穎、低毒高效且具有自主知識產權的I類治療銀屑病候選藥物PDE4抑制劑DC591042,以滿足國內外銀屑病患者的臨床需求,具有重大的社會意義。

  前期我們通過對小檗堿衍生物化合物庫的篩選發現了一類全新結構的PDE4抑制劑,隨后通過系統的藥學、體內外藥理藥效、早期安全性評價、藥代動力學及外用制劑處方研究等確定了候選化合物DC591042。該化合物具有以下特點及優勢:

  1.基于天然產物結構優化而獲得的結構新穎的PDE4抑制劑,具有我國自主知識產權,其結構及用途已申請中國發明專利,PCT專利申請已提交;

  2.合成成本低廉、質量可控,具有良好的原料藥和制劑穩定性;

  3.靶向PDE4酶活抑制效應強,在分子及細胞水平的活性優于同靶點上市藥物Apremilast;

  4.DC591042外用制劑對咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型具有良好的治療效果,明顯改善銀屑病樣皮損癥狀;

  5.在炎癥模型動物如Air-pouch急性炎癥、LPS誘導的小鼠急性炎癥、大鼠關節炎模型中具有較好的治療效果,提示其對多種炎癥免疫性疾病的潛在應用價值;

  6.DC591042外用制劑處方及工藝研究已完成,能夠避免全身系統用藥造成的可能的不良反應;

  7.DC591042對hERG通道無明顯抑制作用,安全性較好。

  綜上所述,DC591042是一個安全、有效、質量可控的高效PDE4抑制劑,有望成為具有我國自主知識產權的 1類治療銀屑病創新藥物。目前DC591042正在開展系統的臨床前研究,計劃于2020年申請臨床試驗報批。

  聯系方式:Email:kfchu@simm.ac.cn; 電話:021-50805902

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