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【經濟日報】PTH1R結構與功能獲揭示為相關新藥創制奠定堅實基礎
發表日期: 2019-05-18
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  國際頂級期刊《科學》日前發表了中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊和王明偉團隊、浙江大學基礎醫學院張巖團隊以及美國匹茲堡大學醫學院研究團隊的合作研究成果——應用冷凍電鏡技術精準解析了1型人源甲狀旁腺激素受體(PTH1R)與Gs蛋白復合物的三維結構,揭示了其長效激活狀態下的分子動力學機制,為創制治療骨質疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥和惡病質等疾病的新藥奠定了堅實基礎。

  甲狀旁腺激素(PTH)是一種典型的內分泌激素,是調節血鈣水平的關鍵因子,對維持肌體離子穩態和骨骼健全至關重要。PTH與在骨細胞和腎臟細胞中高表達的B類G蛋白偶聯受體(GPCR)家族成員PTH1R特異性結合后,可激活下游信號通路,調節體內的鈣磷代謝。因此,PTH1R是公認的骨質疏松癥治療靶點,相關藥物已應用于臨床。

  為精準解析PTH1R,上述團隊的科研人員在徐華強和王明偉的分工協調下密切合作、刻苦攻關,先后突破了受體表達量低、蛋白穩定性差和復合物形成難等技術瓶頸,獲得了長效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結合的復合物,并解析了其三維結構。

  這是首次報道的全長激活狀態PTH1R的立體結構,以及首個處于長時激活狀態下的GPCR三維結構,并同時闡明了持續激活時細胞內環磷酸腺苷(cAMP)信號的傳導機理。由于復合物結構的高分辨率,科研人員還意外發現了許多有序排列的脂質和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區,這種現象可能具有穩定受體構象的效應。

  既往研究推測,內源性配體通過“兩步模式”結合并激活B類GPCR。然而,人們對配體如何從受體上解離卻知之甚少。甲狀旁腺激素既能快速激活其受體,又可迅速解離。科研人員借助長效激動劑延長了其在受體上的停留時間,隨后通過精巧細致的三維分類技術捕捉到了配體從受體上解離的過程。該研究成果增進了我們對B類GPCR分子識別機制的認識。 (記者/沈則瑾)

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