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上海藥物所發現靶向線粒體功能調節治療糖尿病新策略
發表日期: 2019-10-16
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  線粒體解偶聯劑,2,4-二硝基苯酚(2,4-dinitrophenol,DNP)于上世紀30年代用于臨床治療肥胖癥,卻因DNP在臨床使用過程中伴隨體溫升高、高乳酸血癥甚至死亡等嚴重副作用而被撤市。DNP的問世證明線粒體解偶聯劑在糖脂代謝綜合癥的積極作用,但研發安全有效的線粒體解偶聯劑應用于代謝綜合癥的治療是藥物研發領域面臨的難題。

  中國科學院上海藥物研究所李佳研究團隊長期致力于發現新穎機制的線粒體調節劑,應用于代謝綜合征的改善與治療【1-6】。李佳研究團隊與華東師范大學湯杰/楊帆研究團隊的最新研究成果,通過聯合丙酮酸氧化代謝活性的線粒體解偶聯劑不僅可以改善糖尿病小鼠上的高血糖癥,還可以免除小鼠因線粒體解偶聯作用所致體溫異常升高、乳酸釋放過多甚至死亡等副作用。研究團隊通過建立線粒體解偶聯活性、乳酸釋放以及丙酮酸脫氫酶活性(Pyruvate dehydrogenase,PDH)評價體系,發現兼具線粒體解偶聯活性和增強PDH活性的雙功能小分子化合物6j,糖尿病db/db小鼠的空腹血糖、葡萄糖耐受能力、胰島素抵抗以及肝臟脂質異位累積顯著改善,且未發現由于解偶聯活性導致的體溫升高和血漿中乳酸過多等副作用。該研究工作為發現安全有效的線粒體解偶聯劑用于治療2型糖尿病提供了新的研究策略,被同期評述文章譽為 “一石二鳥”降糖策略。

  該研究成果近期在線發表于國際知名期刊Diabetes,由上海藥物所李佳研究員、李靜雅研究員和華東師范大學楊帆教授共同指導,藥物所在站博士后蔣昊文為第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市科委基金、王寬誠率先人才計劃的資助。特別感謝耶魯大學楊曉勇教授、美國密歇根大學林建諜教授和芮良優教授、上海藥物所黃敏研究員對該項研究的指導和幫助。

  全文鏈接: https://doi.org/10.2337/db19-0589

  (A) DCA和DNP聯用提高DNP在正常小鼠上的生存率;

  (B-C) DCA和DNP聯用降低DNP引起的乳酸脫氫酶和乳酸的釋放;

  (D) DCA和DNP聯用降低DNP導致的體溫升高;

  (E) DCA和DNP聯用進一步提高高血糖小鼠的葡萄糖清除能力;

  (F) 雙功能小分子化合物發現體系

  (G-H) 糖尿病db/db小鼠多次給予6j后降低空腹血糖、提高葡萄糖耐受能力以及改善胰島素敏感性。DCA:二氯乙酸,PDH激活劑;STZ:鏈脲佐菌素。

延伸閱讀

1.A High-throughput Assay for Modulators of Mitochondrial Membrane Potential Identifies a Novel Compound with Beneficial Effects on db/db Mice. Diabetes. 2010, 59:256-265.

2.A Novel Chemical Uncoupler Ameliorates Obesity and Related Phenotypes in Mice with Diet-induced Obese by Modulating Energy Expenditure and Food Intake. Diabetologia .2013, 56(10):2297-2307.

3.Novel Small-Molecule PGC-1α Transcriptional Regulator With Beneficial Effects on Diabetic db/db Mice. Diabetes.2013, 62:1297-1307.

4.Azoxystrobin, a Mitochondrial Complex III Qo site Inhibitor Exerts Beneficial Metabolic Effects in Vivo and in Vitro. BBA - General Subjects. 2014, 1840:2212-2221.

5.2-(3-Benzoylthioureido)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]Thiophene-3-Carboxylic Acid Ameliorates Metabolic Disorders in High-fat Diet-fed Mice. Acta Pharmacol Sin. 2015, 36(4):483-496.

6.Berberine promotes the recruitment and activation of brown adipose tissue in mice and humans. Cell Death & Disease, 2019,10:468.

 

  (供稿部門:李佳課題組;供稿人:蔣昊文)

 

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