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活細胞中蛋白質相互作用研究取得新進展
發表日期: 2019-09-24
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  2019年9月23日,中科院上海藥物所陳小華課題組和成都生物所唐卓課題組合作,基于開發新的非天然氨基酸,發展了一種能夠在活細胞中捕捉蛋白質相互作用的新技術,該方法兼具時空可分辨和交聯位點選擇性的優勢。研究成果“Genetically Encoded Residue-Selective Photo-Crosslinker to Capture Protein-Protein Interactions in Living Cells”在線發表于Cell出版社子刊Chem雜志。

  蛋白質相互作用在生命活動中扮演非常重要的角色,發現蛋白質新的相互作用或功能將有助于闡明特定生命過程,為相關疾病的治療提供理論基礎。然而蛋白質相互作用網絡十分復雜,在活體條件下開展蛋白質相互作用研究非常具有挑戰性。基于基因密碼子拓展技術,在活體細胞的目標蛋白質中定點引入具有共價交聯活性的非天然氨基酸,已經成為活細胞內研究蛋白質-蛋白質相互作用的有力工具。

  研究團隊針對現有非選擇性的蛋白質交聯技術產生的交聯肽段結構復雜、質譜數據難以解析、假陽性高等關鍵問題,發展了一種時空可分辨的殘基選擇性(residue-selective)共價交聯新方法,成功實現了在活細胞中對相互作用的蛋白質復合物的有效捕捉及后續質譜的分析。通過對多種相互作用蛋白質(如乙酰化酶與底物)的研究,該技術可以捕捉活細胞中微弱的蛋白質相互作用;其獲得蛋白質的交聯肽段可以很大程度上簡化質譜的分析、作為確定蛋白質相互作用的直接證據、確定相互作用的界面以及驗證酶與特定底物的相互作用。該方法在一定程度上突破了傳統蛋白質相互作用分析、發現方法的瓶頸,有望被廣泛用于傳統方法難以發現的活細胞中微弱的、瞬間的或呈動態作用方式的蛋白相互作用的研究。

  上海藥物所陳小華研究員、成都生物所唐卓研究員為本文的共同通訊作者,陳小華課題組的胡偉博士為該論文第一作者;藥物所譚敏佳課題組參與此項工作。該研究得到了上海藥物所質譜技術服務部的支持,該項目得到了國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委項目的資助。

  全文鏈接:https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(19)30389-4

具有時空可分辨的捕捉活細胞中蛋白質相互作用技術示意圖

(供稿人:胡偉;供稿部門:陳小華課題組)

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